مرض الزهايمر: إعادة التفكير في الأساسيات

عد إلى ثلاثة: “واحد – ألف ، اثنان – ألف ، ثلاثة – ألف”. ثلاث ثوان. هذا هو الوقت الذي يستغرقه شخص آخر ليصاب بالخرف في مكان ما في العالم (Alzheimer’s Disease International (ADI) ، 2019).

مقدمة

مرض الزهايمر (AD) هو ثالث أكبر سبب للوفاة والعجز لكبار السن على مستوى العالم ، بعد أمراض القلب والأوعية الدموية والأوعية الدموية الدماغية والسرطانات (Xiaoguang Du، Xinyi Wang and Meiyu Geng، 2018). لا يوجد حاليًا علاج لمرض الزهايمر أو لعكس عملية المرض في الدماغ على الرغم من أن بعض العلاجات قد تخفف جزئيًا بعض الأعراض. في نهاية المطاف ، يؤدي الفقد الشديد لوظائف المخ إلى الجفاف أو سوء التغذية أو العدوى وهذا سيؤدي إلى الوفاة. تتراوح تقديرات العدد الحالي للأشخاص الذين يعانون من المرض من 35 مليون إلى 50 مليون (منظمة الصحة العالمية ، 2020 ؛ ADI ، 2019) ، مع توقع 10 ملايين تشخيص جديد كل عام (منظمة الصحة العالمية ، 2020). ويعيش 58٪ من هؤلاء في البلدان منخفضة ومتوسطة الدخل ، وبحلول عام 2050 ستشكل هذه النسبة 71٪ من الإجمالي. ستشهد شرق آسيا وجنوب آسيا معدلات نمو للخرف أكثر من الضعف في السنوات العشرين القادمة ، وستشهد أمريكا اللاتينية زيادات من 134٪ إلى 146٪ ​​ويمكن أن تتوقع شمال إفريقيا والشرق الأوسط ارتفاعًا بنسبة 125٪ (ADI، 2019). زاد عدد الأشخاص المصابين بالخرف على مستوى العالم بأكثر من الضعف من عام 1990 إلى عام 2016 ، ويرجع ذلك أساسًا إلى زيادة شيخوخة السكان ونموهم (GBD 2016 Dementia Collaborators ، 2019).

15 ٪ من سكان الولايات المتحدة الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا (5.3 مليون) قُدر أنهم مصابون بمرض الزهايمر البادري في عام 2019 ، في حين أن 40 ٪ أخرى من هذه الفئة العمرية مصابون بمرض الزهايمر قبل السريري (Cummings، Feldman and Scheltens، 2019). في المملكة المتحدة ، شخص واحد من كل 14 شخصًا فوق 65 عامًا (850000) تم تشخيصه بالخرف في عام 2019. ومن المتوقع أن يتضاعف هذا تقريبًا إلى حوالي 1.2 مليون شخص بتشخيص محدد بمرض الزهايمر بحلول عام 2040 (Alzheimer’s Society، 2019 ). تم تشخيص 8.8 مليون شخص في دول الاتحاد الأوروبي الـ 28 بالإصابة بمرض الزهايمر عبر دول الاتحاد الأوروبي الـ 28 في عام 2019 (Alzheimer Europe ، 2019).

قد تقلل هذه الأرقام من الانتشار الحقيقي للمرض لأن وصمة العار المرتبطة بالمرض قد ارتبطت بإخفاء التشخيص (ADI ، 2019). من الصعب بالمثل القيام بتقدير دقيق للتكلفة المرتبطة بإدارة AD حيث أن العديد من التكاليف غير المباشرة (مثل تلك المتعلقة بمصاريف مقدم الرعاية وفقدان الإنتاجية) لا يتم تسجيلها رسميًا في كثير من الأحيان. وبغض النظر عن التفاصيل ، فإن التكاليف المتعلقة بمكافحة الإعلانات كبيرة. توقعت كامينغز وآخرون (2019) ، على سبيل المثال ، أن تبلغ التكاليف حوالي 259 مليار دولار في عام 2017 في الولايات المتحدة وحدها ، لتصل إلى زيادة متوقعة قدرها 1 تريليون دولار بحلول عام 2050. ومن المرجح أن ترتفع التكلفة العالمية أضعافًا مضاعفة إذا كانت الزيادة المتوقعة في الحدوث م في شرق آسيا وجنوب آسيا وأمريكا اللاتينية وشمال أفريقيا والشرق الأوسط تؤخذ في الاعتبار.

اعرف خصمك

تقول الحكمة المستلمة أن الفهم الراسخ لخصم المرء ضروري قبل أن يتم هزيمته. هذا درس يجب على الجميع على مستوى العالم مواجهته بطريقة ما خلال الأشهر الأخيرة في جائحة COVID-19. إذا كان من الضروري تجنب أزمة رعاية صحية وأزمة اقتصادية متشابهة الحجم تتمحور حول مرض الزهايمر في العقود القادمة ، فسيكون من الضروري إنشاء فهم أفضل للمسارات المعقدة ومتعددة العوامل والتفاعلات القائمة على الأنظمة التي اجتمعت لتشكيل الحالة غير المتجانسة وهي مرض الزهايمر. . مرض الزهايمر معقد للغاية وغير مفهوم بشكل جيد. تُعرَّف الأعراض بأنها ضعف إدراكي ووظيفي ، تزداد حدة مع تطور المرض.

تؤكد نظرة خاطفة على نتائج التجارب السريرية والدراسات المتعلقة بمرض الزهايمر منذ عام 1963 أن الزهايمر استمرت في إحباط أفضل جهود الباحثين لفهم المرض وتطوير مستودع من أدوات التشخيص والعلاج على الرغم من الجهود البحثية المكثفة والتمويل المستهدف على مدار الماضي عقود.

لقد شحذت غالبية هذه الجهود البحثية الجوانب الجزيئية أو الكيميائية الحيوية لصفائح بيتا أميلويد ، والتشابك الليفي العصبي والضمور الدماغي ، لكن العديد من الأفراد لديهم مثل هذه السمات ، لكنهم لم يصابوا بالمرض أبدًا. تضمن هذا البحث محاولات لفهم الآليات السببية و / أو عمليات تكوين هذه اللويحات و / أو التشابك و / أو الضمور بالإضافة إلى تطوير مناهج دوائية تمنع تكوين أو إزالة هذه اللويحات.

ومع ذلك ، فإن هذا الخط من التحقيق لم ينجح بعد. لقد فشلت 99٪ من التجارب السريرية للمرحلة 2-3 في العلاجات الجديدة وتم الإبلاغ عن معدل فشل بنسبة 100٪ في العلاجات المعدلة لمرض الزهايمر (كامينغز وآخرون 2019). في المقابل ، تم إيلاء القليل من الاهتمام البحثي لآليات العمل البديلة المحتملة التي قد تفسر المرض في سياق تعقيد الشبكة العصبية متعددة الأنظمة.

تقترح فرضية العدوى بمضادات الميكروبات أحد هذه التفسيرات البديلة. تدرك هذه الفرضية التأثير المتبادل للعدوى الميكروبية والتهاب الأعصاب على بعضهما البعض وتفترض أن تداخل مسببات الأمراض جنبًا إلى جنب مع استجابة الجهاز المناعي الفطري يمكن أن يكون مساهماً هاماً في تطور مرض الزهايمر.

سيسلط هذا المستند التعريفي التمهيدي الضوء على الفرضيات الرئيسية التي وجهت أبحاث AD وتطوير المنتجات حتى الآن. سيتم بعد ذلك تقديم فرضية العدوى بمضادات الميكروبات كتفسير عملي لبعض عدم تجانس الزهايمر الذي قد يوفر أساسًا لنهج تدخل يحتمل أن يكون أكثر تخصيصًا.

رحلة بحث مرض الزهايمر حتى الآن

رصيد الصورة: istockphoto.com

على الرغم من تقديم أول دراسة حالة سريرية لمرض الزهايمر عام 1906 وصياغة مصطلح “مرض الزهايمر” في عام 1910 ، إلا أن النظريات المتعلقة بالسبب والمسار الطبيعي لهذا المرض بدأت تكتسب قوة جذب منذ عام 1963. ومنذ ذلك الحين ، بدأت النظريات التي تدور حول استحوذ تطوير ووجود لويحات أميلويد بيتا خارج الخلية وتكتلات بروتين تاو في أنسجة المخ على نصيب الأسد من اهتمام البحث العالمي في هذا المجال. تقتصر التدخلات المعتمدة لمرض الزهايمر المتقطع على إدارة الأعراض ولم يتلق سوى عدد قليل من الأدوية الموافقة التنظيمية والتسويقية على مستوى العالم (ResearchAndMarkets ، 2020). تشمل هذه الأدوية مثبطات الكولينستيراز (Donepezil و Rivastigmine و Galantamine) ومضادات مستقبلات N- methyl-D-aspartate (Memantine) ومثبط بروتين A4 (oligomannate الصوديوم) ، أو مزيج من هذه (Memantine / Donepezil) (Xiaoguang Du ، وآخرون ، 2018). تم اقتراح 11 منتجًا آخر من منتجات خطوط الأنابيب المتأخرة لإطلاقها في الأشهر المقبلة خلال الفترة 2020/2021 (ResearchAndMarkets ، 2020). العلاجات المعدلة للمرض قيد التطوير حاليًا لاستهداف مستويات أميلويد بيتا في الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر العائلي. وتشمل هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية بالكامل (Aducanumab ، Gantenerumab ، Solanezumab). فعاليتها لم تظهر بعد. وتشمل هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية بالكامل (Aducanumab ، Gantenerumab ، Solanezumab). فعاليتها لم تظهر بعد. وتشمل هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية بالكامل (Aducanumab ، Gantenerumab ، Solanezumab). فعاليتها لم تظهر بعد.

الفجوات

لا يزال هناك الكثير لتوضيحه وتفسيره في فهمنا للمسببات الأساسية لمرض الزهايمر. في حين أن الفرضية الأولية حول التسبب في مرض الزهايمر استندت على خلفية النتائج الجينية والكيميائية الحيوية والأنسجة المرضية القوية في شكل فرضيات amyloid-beta cascade- و tau hyperphosphorylation (Fan، et al 2020) ، إلا أن هذه النتائج لم تترجم جيدًا في التدخلات العلاجية للمرض. استمرار الافتقار إلى الوضوح حول العوامل السببية والعمليات والآثار النهائية يعيق تصميم وتطوير الأدوية والتدخلات الأخرى التي من شأنها أن تسمح للمرضى بأن يكونوا أكثر استقلالية في الحياة اليومية ، ويبطئ تقدم المرض ، وبشكل مثالي ، العمل نحو العلاج.

استندت الغالبية العظمى من التفسيرات حتى الآن عن المسببات المرضية للإصابة بمرض الزهايمر إلى فرضيات فرط فسفرة الأميلويد المتتالية وتاو (Fan ، وآخرون ، 2020). لذلك تم حتى الآن صياغة تفسيرات المرض في مفاهيم الكيمياء الحيوية حول التعبير الجيني ، وعمل الناقل العصبي أو المسارات التي تساهم في تكوين لويحات الأميلويد ، والتشابك الليفي العصبي والضمور الدماغي. ما يقرب من 40 ٪ من التجارب السريرية ، على سبيل المثال ، ركزت على فرضيات الأميلويد والناقل العصبي (Xiaoguang Du ، وآخرون ، 2018).